Тромболитическая терапия при инсульте противопоказания

Системный тромболизис при ишемическом инсульте

Система лечения ишемического инсульта (ИИ) складывается из неотложной госпитализации пациентов с подозрением на инсульт в стационары с отделениями для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), проведения базисной и специфической терапии ИИ, определения и проведения мер ранней вторичной профилактики инсульта, а также ранней активизации и реабилитации пациентов.

Данные ряда систематических обзоров, а также результаты обсервационных исследований продемонстрировали статистически значимое снижение смертности и инвалидизации у больных, которые лечились в отделении ОНМК, по сравнению с теми, кто был госпитализирован в неврологическое отделение общего профиля. При этом польза от незамедлительной госпитализации в специализированный стационар не зависела от пола, возраста, подтипа инсульта и его тяжести.

Под проведением базисной терапии понимают мероприятия по уходу за пациентами, а также контроль и своевременную коррекцию нарушений жизненно важных функций (оксигенации, поддержание адекватных показателей гемодинамики, прежде всего, уровня артериального давления – АД, волемии, кислотно-щелочного и электролитного состояния и др.); температуры тела, гликемии, профилактику и лечение неврологических (отека головного мозга, окклюзионной гидроцефалии) и висцеральных осложнений (инфекционных осложнений, тромбоза вен нижних конечностей, тромбоэмболических осложнений, аспирационных осложнений у пациентов с нарушениями глотания и др.).

Современная стратегия ранней вторичной профилактики ИИ включает подбор и назначение пациентам адекватной антигипертензивной, гиполипидемической, антитромботической (тромбоцитарных антиагрегантов у пациентов с некардиоэмболическим инсультом, оральных антикоагулянтов у больных с кардиоэмболическим инсультом) терапии, в ряде ситуаций – обсуждение вопроса о хирургической профилактике (различные методы ангиореконструктивных операций).

Не менее важным в лечении пациентов в остром периоде ИИ является применение методик активной ранней реабилитации. Предпосылкой к широкому их внедрению явилась публикация результатов исследования AVERT. На большой выборке пациентов исследования AVERT как с ишемическим, так и геморрагическим инсультом была продемонстрирована безопасность ранней двигательной активизации пациентов. В дальнейшем число работ по двигательной, в том числе роботизированной, реабилитации пациентов в остром периоде ИИ неуклонно росло.

Наиболее важными аспектами ранней активизации пациентов являются уменьшение частоты и выраженности осложнений длительной иммобилизации (гипостатическая пневмония, тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, пролежни), более быстрое достижение пациентом вертикального положения, что в значительной степени приводит к увеличению реабилитационного потенциала.

Двумя стратегическими направлениями специфической терапии инсульта являются нейропротекция, т.е. поддержание метаболизма ткани мозга и защита ее от структурных повреждений, и реперфузия, т.е. улучшение кровоснабжения области ишемического повреждения вещества головного мозга за счет восстановления проходимости сосудов и профилактики тромбообразования.

Различные подходы реперфузии обладают наибольшей доказательной базой в лечении острого периода ИИ. В настоящее время разработаны многочисленные способы достижения реперфузии: внутривенное введение фибринолитика – рекомбинантного тканевого активатора плазминогена – rtPA (так называемый системный тромболизис), внутриартериальное введение тромболитиков непосредственно в место закупорки интрацеребрального сосуда (так называемый селективный тромболизис), комбинация системного и селективного тромболизиса (так называемая методика «bridging» проведения тромболизиса), механическая тромбэкстракция и ее комбинация с внутривенным применением rtPA. При этом «золотым стандартом» реперфузионной терапии остается системный тромболизис.

Успехи внедрения технологий реперфузионной терапии во многом обусловлены развитием в конце XX в. концепции «окна терапевтических возможностей» – периода времени, непосредственно следующего за возникновением инсульта, в течение которого проведение адекватной терапии может уменьшить степень повреждения мозга и улучшить исход инсульта.

Основной мишенью терапевтического воздействия является остающееся жизнеспособным в зоне ишемии мозговое вещество, так называемая область «ишемической полутени» («пенумбра»). Ее существование обусловлено неравномерным уменьшением церебральной перфузии в ишемическом очаге.

При определенном уровне снижения мозгового кровотока (< 20 мл/100 г/мин) достигается его критический порог, когда подавляется возможность нейронов генерировать электрический импульс, что означает прекращение функционирования клетки. При продолжающейся редукции кровотока достигается следующий порог, когда уже начинает нарушаться целостность нейронов. Клетки, находящиеся между этими двумя порогами, и образуют «ишемическую полутень»: они не функционируют, но еще остаются структурно сохранными, способными к восстановлению жизнедеятельности.

Чрезвычайно высокая чувствительность вещества мозга к гипоксии и гипогликемии определяет первостепенную важность восстановления кровотока в пораженной зоне в максимально ранние сроки. В этом отношении показательна работа J.L. Saver, в которой математически просчитано поражение нервной ткани при «типичном» полушарном атеротромботическом инсульте. Так, в среднем при ИИ погибает 1,2 млрд нейронов, теряется около 8,3 трлн синапсов и 714 км миелинизированных нервных волокон; мозг «стареет» на 36 лет. При этом ткань мозга катастрофически быстро страдает именно в течение первых минут/ часов инсульта, что позволило авторам сформулировать тезис: «Time is brain» («Время – мозг»), ставший в последнее время своеобразным лозунгом специалистов в области тромболитической терапии инсульта.

Во многом именно понимание того факта, что терапевтическая реперфузия наиболее эффективна в первые минуты/часы развития ишемии мозга, когда большая часть выявляемых при помощи методов нейровизуализации изменений носит обратимый функциональный характер, а ишемический каскад – чрезвычайно сложный и многоступенчатый – находится на своей начальной стадии снижения мозгового кровотока, послужило фундаментом в разработке протоколов системного тромболизиса.

Первым крупным исследованием по изучению эффективности внутривенного применения rtPA явилось международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы ECASS I. Препарат rtPA назначался в дозе 1,1 мг/кг массы тела больным с ИИ в первые 6 ч от его развития. В исследование включены 620 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет. Достоверное снижение суммарной частоты смертельных исходов и инвалидизации при лечении rtPA, по сравнению с плацебо, по достижении 3-месячного периода наблюдения за пациентами отмечено у 59,1 и 70,8% больных (р=0,035) соответственно.

Вместе с тем при более корректном анализе данных (так называемый анализ intention-to-treat) достоверных различий между основной и контрольной группами в достижении первичной конечной точки не получено. Также такой показатель, как 30-дневная летальность (вторичная конечная точка), в группе rtPA и в группе плацебо был сопоставим между группами (14,6 и 11,7% соответственно), а частота геморрагической трансформации инфаркта мозга оказалась выше в группе больных, получавших rtPA, по сравнению с контрольной группой (19,4 и 6,8% соответственно).

Почти одновременно с ECASS I опубликованы результаты североамериканского рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности применения rtPA при его внутривенном введении 624 больным в остром периоде ИИ NINDS rtPA. С целью снижения риска геморрагических осложнений существенно расширен список противопоказаний к назначению rtPA (большинство из которых представлено в современных противопоказаниях к системному тромболизису). В данном исследовании rtPA (в дозе 0,9 мг/кг, максимальная доза – 90 мг) или плацебо назначали больным в течение первых 3 ч от начала ИИ.

Исследование включало 2 этапа: на первом этапе первичной конечной точкой являлся полный регресс неврологической симптоматики (полное «клиническое выздоровление») или уменьшение неврологических нарушений не менее чем на 4 балла по шкале инсульта национальных институтов здоровья США (шкале NIHSS) в течение первых 24 ч; на втором этапе исследования первичной конечной точкой являлся полный или выраженный регресс неврологических нарушений спустя 3 месяца после инсульта: оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), индексу Бартела, шкале исходов Глазго и NIHSS.

Положительные результаты на первом этапе исследования получены у 34% пациентов, получавших тромболитическую терапию, и 20% пациентов группы плацебо. На втором этапе исследования положительные результаты достигнуты у 50% пациентов, получавших тромболитическую терапию, по сравнению с 38% группы плацебо: статистический анализ продемонстрировал статистически достоверное увеличение вероятности достижения благоприятного функционального исхода в группе rtPA по сравнению с плацебо (отношение шансов – OR – 1,9; 95% доверительный интервал – ДИ: 1,2- 2,9).Также было продемонстрировано уменьшение выраженности инвалидизации (40% по сравнению с 28% в группе плацебо) и улучшение показателей повседневной активности (53% по сравнению с 38% в группе плацебо). Сходные показатели эффективности терапии сохранялись спустя 1 год после инсульта.

Несмотря на то, что частота развития симптомных внутримозговых кровоизлияний выше у пациентов, получавших лечение rtPA, – 6,4% (по сравнению с плацебо – 0,6%), такие показатели, как смертность через 3 месяца и 1 год после инсульта, были сходными и даже несколько более высокими в группе плацебо (в группе rtPA и плацебо – 17 и 20% через 3 месяца и 24 и 28% через 1 год соответственно).

Основным выводом исследования NINDS rtPA явилось доказательство того, что тромболитическая терапия с помощью rtPA (0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза – 90 мг), вводимого в течение 3 ч после начала инсульта, значительно улучшает исходу пациентов с острым ИИ. При этом наиболее принципиальным предиктором эффективности тромболитической терапии являлся временной фактор: чем раньше будет начато лечение rtPA, тем лучшего результата удастся достичь. Так, начало терапии в первые 90 мин сопряжено со значительно большей вероятностью достижения благоприятного функционального исхода через 3 месяца после ИИ – OR 2,11 (95% ДИ: 1,33-3,55), чем при назначении rtPA в интервале 90-180 мин – OR 1,69 (95% ДИ:, 1,09-2,62).

Положительные результаты исследования NINDS легли в основу разрешения в 1996 г. административным органом США по контролю за продовольствием и лекарственными препаратами (FDA) внутривенного применения rtPA для лечения острого ИИ только в первые 3 ч после инсульта и только у больных, отвечающих критериям включения в исследование NINDS rtPA.

Проведенные в последующие годы крупные исследования ECASS II и ATLANTIS направлены на изучение эффективности и безопасности внутривенной тромболитической терапии в более поздние сроки. Цель двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы ECASS II – изучение эффективности и безопасности внутривенного введения rtPA в дозе 0,9 мг/кг, по сравнению с плацебо, в остром периоде ИИ в течение 6-часового терапевтического интервала. В исследование включены 800 пациентов. Первичная конечная точка исследования – уровень функциональной независимости спустя 90 суток после начала ИИ (оцененный по шкале mRS), которой достигли 165 пациентов группы rtPA и 143 пациента группы плацебо (р>0,05).

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы ATLANTIS посвящено изучению эффективности и безопасности внутривенного введения rtPA (в дозе 0,9 мг/кг) в период от 3 до 5 ч от начала ИИ по сравнению с плацебо. В исследование включены 613 пациентов. На 90-е сутки 32% пациентов группы плацебо и 34% пациентов, получивших тромболитическую терапию, имели оценку по шкале NIHSS менее 1 балла, показатели смертности на 90-е сутки несколько ниже у пациентов группы плацебо, составив 11 и 6,9% в основной и контрольной группах (р=0,09) соответственно. Вместе с тем процент геморрагических осложнений выше в группе rtPA. Учитывая данные результаты, исследование досрочно прекращено из-за недостаточных доказательств эффективности тромболитика во временном интервале – от 3 до 5 ч после ИИ.

Несмотря на то, что исследования ECASS II и ATLANTIS не продемонстрировали превосходства rtPA в достижении первичных конечных точек при терапии за пределами первых 3 ч, их подгрупповой анализ продемонстрировал сходные с полученными в исследовании NINDS rtPA показатели эффективности и безопасности тромболитической терапии при назначении rtPA в первые 3 ч от развития неврологической симптоматики.

Объединенный анализ индивидуальных данных 2799 пациентов, вошедших в исследования NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS (так называемый pooled analysis), продемонстрировал, что даже в течение 3-часового окна более ранее начало лечения приводит к лучшим результатам: такой важный фармакоэкономический показатель, как NNT (number needed to treat, количество пациентов, которое необходимо пролечить, чтобы достичь клинического результата), при назначении rtPA в первые 90 мин составил 4, в первые 180 мин – 9.

Еще одним важным выводом данной работы стало отсутствие увеличения показателей летальности (прежде всего, вследствие геморрагических осложнений) на фоне тромболитической терапии, начатой до 4,5 ч, а также статистически доказана вероятность достижения хорошего функционального исхода и уменьшения степени инвалидизации при начале терапии в окне терапевтических возможностей от 3 до 4,5 ч от развития инсульта.

Результаты данного анализа послужили обоснованием для проведения рандомизированного двойного слепого исследования ECASS III (2008), в рамках которого 418 пациентам с ИИ проведен системный тромболизис rtPA (0,9 мг/кг, максимальная дозировка 90 мг, 10% дозы внутривенно болюсно, оставшаяся доза – внутривенно капельно) в окне терапевтических возможностей от 3 до 4,5 ч. Группу сравнения (плацебо) составили 408 пациентов. Критерии включения и исключения из исследования идентичны исследованию N1NDS-rtPA и существующим показаниям и противопоказаниям к проведению системного тромболизиса. Вместе с тем в исследование не включались пациенты старше 80 лет, пациенты с оценкой по шкале NIHSS >25 баллов, больные, находившиеся на терапии оральными антикоагулянтами, а также пациенты с повторным ИИ и сахарным диабетом.

Другой особенностью данного исследования явилась возможность назначения профилактических доз низкомолекулярных гепаринов для предотвращения развития тромбоза глубоких вен ног в течение первых 24 ч после применения rtPA. Частота развития симптомных внутримозговых кровоизлияний в основной группе была ожидаемо выше и составила 2,4% (по сравнению с 0,2% в группе плацебо; OR 9,85; 95% ДИ: 1,26-77,32), вместе с тем процент летальных исходов статистически не отличался, более того, был выше в группе плацебо. Первичной конечной точки – уровня функционального исхода 0-1 балл по шкале mRS на 90-е сутки инсульта – достигли 52,4% пациентов группы rtPA по сравнению с 45,2% группы плацебо (OR 1,34; 95% ДИ: 1,02-1,76).

Таким образом, результаты исследования ECASS III соответствовали ожидаемым в рамках проведенных ранее исследований и анализов объединенных данных, про-демонстрировав эффективность и безопасность терапии rtPA у тщательно отобранных пациентов с ИИ в окне терапевтических возможностей от 3 до 4,5 ч инсульта.

По результатам исследования ECASS III пересмотрены Европейские и Северо-Американские рекомендации по лечению ИИ, в которых увеличена продолжительность окна терапевтических возможностей при проведении системного тромболизиса до 4,5 ч.

С 2002 г. (с момента одобрения европейскими регулирующими органами применения rtPA для лечения ИИ) ведется интернет-регистр SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke), в котором в режиме реального времени ведется анализ результатов тромболитической терапии в странах Европейского союза и РФ.

В 2020 г. опубликованы обобщенные данные 23 942 пациентов регистра SITS, включившие 21 566 пациентов, которым тромболитическая терапия проведена в течение первых 3 ч ИИ, и 2376 пациентов, пролеченных rtPA в течение 3-4,5 ч после развития ИИ. Частота симптомных и фатальных геморрагических осложнений за период наблюдения в 3 месяца и показатель летальности на 90-е сутки составили соответственно 2 и 12% как у пациентов, которым тромболизис проведен в 3-часовой интервал окна терапевтических возможностей, так и в сроки 3-4,5 ч от развития неврологической симптоматики. При этом интегративный показатель эффективности тромболитической терапии – уровень функциональной независимости – составил в регистре SITS 57 и 60% для пациентов, которым проведена терапия rtPA в первые 3 ч и в интервале 3-4,5 ч соответственно.

В июне 2020 года опубликованы результаты самого крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по применению rtPA (в дозировке 0,9 мг/кг) – IST-3. В исследование включены 3035 пациентов с ИИ в течение первых 6 ч инсульта. Критерии включения и исключения в целом соответствовали другим международным контролируемым исследованиям за исключением отсутствий ограничений по возрасту и более широким интервалам уровня АД.

Первичной конечной точки – оценки в 0-2 баллам по Оксфордской шкале самообслуживания (что соответствовало полной независимости от окружающих) через 6 месяцев инсульта – достигли 37% пациентов группы rtPA и 35% группы плацебо (OR 1,13; 95% ДИ: 0,95-1,35; р=0,181), при этом после статистических поправок удалось продемонстрировать преимущества тромболитической терапии (OR 1,27; 95% ДИ: 1,10-1,47; р=0,001). Также внутривенная тромболитическая терапия rtPA ассоциировалась и с улучшением качества жизни пациентов спустя 18 месяцев после ИИ.

Вместе с тем в течение первых 7 суток ИИ в группе активного лечения отмечалась большая частота симптомных внутримозговых кровоизлияний (7% по сравнению с 1% в группе плацебо), а также летальных исходов (11% в группе rtPA и 7% в группе плацебо), однако к концу периода наблюдения процент летальных исходов не отличался между группами и составил 27%.

Последний опубликованный метаанализ, включающий данные 9 рандомизированных исследований по системному тромболизису rtPA в течение 4,5 ч от начала ИИ (в том числе и IST-3), охвативший 6756 пациентов, подтвердил достоверное улучшение функциональных исходов на фоне тромболитической терапии, а также тот факт, что более раннее начало лечения сопряжено с лучшим клиническим эффектом.

Впервые в России методы системного тромболизиса с использованием rtPA внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РГМУ им. Н.И. Пирогова на базе городской клинической больницы № 31 в 2005-2006 гг., с 2008 г. применяется в Научном центре неврологии.

Метод тромболитической терапии (ТЛТ) одобрен Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2008/169 от 01.08.2008 г.). С 2008 г. тромболизис является неотъемлемой составляющей оказания медицинской помощи больным с инсультом в условиях первичных сосудистых отделений и региональных сосудистых центров, созданных в рамках реализации комплекса мероприятий по снижению смертности от сосудистых заболеваний.

Порядок проведения тромболитической терапии регламентирован приказом МЗиСР РФ «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с ОНМК» № 389н от 06.07.2009 г. (в редакции приказов МЗиСР РФ № 44н от 02.02.2020 г. и № 357н от 27.04.2020 г.), приказом М3 РФ № 928н от 15.11.2020 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с ОНМК».

В 2020 г. Всероссийским обществом неврологов одобрены отечественные «Клинические рекомендации по проведению тромболитической терапии при ИИ». Обобщенные показания и противопоказания к проведению системного тромболизиса, применяемые в Научном центре неврологии, представлены ниже.

Показания и противопоказания к проведению системного тромболизиса rtPA у пациентов с ИИ в течение первых 3 ч от развития неврологической симптоматики

Показания

  • Клиническая картина инсульта
  • Появление первых симптомов заболевания < 3 ч до начала терапии
  • Возраст >18 лет

Противопоказания

  • Черепно-мозговая травма или инсульт в предшествующие 3 месяца
  • Субарахноидальное кровоизлияние
  • Пункция артерии в месте, в котором ее невозможно компримировать в предшествующие 7 суток
  • Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
  • Опухоль головного мозга, артериовенозная мальформация, аневризма артерий головного мозга
  • Недавняя операция на головном или спинном мозге
  • Уровень систолического АД > 185 мм рт. ст, диастолического АД > 110 мм рт. ст.
  • Острое продолжающееся внутреннее кровотечение
  • Геморрагический диатез
  • Количество тромбоцитов <100 000 мм3
  • Указание на применение гепарина в течение предыдущих 48 ч, сопровождающееся удлинением активированного частичного тромбопластинового времени выше двух верхних границ нормы
  • Указание на использование оральных антикоагулянтов (антагонистов витамина К), сопровождающееся уровнем МНО 1,7 и выше
  • Указание на прием прямых ингибиторов тромбина или прямых ингибиторов Ха-фактора свертывания крови
  • Концентрация глюкозы крови < 2,7 ммоль/л
  • КТ-признаки обширного инфаркта (объем гиподенсивной области более 1/3 полушария)

Относительные противопоказания (при адекватном взвешивании рисков и возможной пользы проведение системного тромболизиса возможно с осторожностью)

  • Легкий инсульт или инсульт с быстрым восстановлением неврологических функций
  • Беременность
  • Судорожный синдром в дебюте инсульта
  • Хирургическое вмешательство или травма в течение 14 суток до инсульта
  • Желудочно-кишечное кровотечение или кровотечение из мочевых путей за 21 сутки до инсульта
  • Анамнестические указания на инфаркт миокарда в предшествующие 3 месяца

Дополнительные показания и противопоказания к проведению системного тромболизиса rtPA у пациентов с ИИ в течение первых 3-4,5 ч от развития неврологической симптоматики

Показания       

  • Клиническая картина инсульта
  • Появление первых симптомов заболевания от 3 до 4,5 ч до начала терапии

Относительные противопоказания   

  • Возраст старше 80 лет
  • Оценка по NIHSS >25 баллов
  • Прием оральных антикоагулянтов (независимо от уровня МНО)
  • Анамнестические указания на перенесенный ранее инсульт и сахарный диабет

Основными осложнениями тромболитической терапии являются внутричерепные и экстрацеребральные кровотечения, аллергические реакции. Одним из наиболее тяжелых побочных эффектов тромболитической терапии являются геморрагические осложнения.

Учитывая полиморфизм геморрагических интрацеребральных осложнений тромболитической терапии, в исследовании ECASS II сформулирована классификация геморрагической трансформации. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев геморрагическая трансформация не сказывается на выраженности неврологических нарушений и не влияет на прогноз заболевания (так называемая асимптомная геморрагическая трансформация).

В противоположность этому симптомная геморрагическая трансформация является грозным осложнением тромболизиса. Определения симптомной геморрагической трансформации несколько отличаются в разных исследованиях. Наиболее оптимальным, на наш взгляд, является определение, принятое в исследовании ECASS III: любая геморрагическая трансформация, приводящая к усугублению неврологической симптоматики на 4 балла и более по шкале NIHSS в период 7 суток или к смерти пациента, при наличии четкой причинно-следственной связи ухудшения состояния пациента с ее развитием считалась симптомной.

Частота развития симптомных геморрагических трансформаций на фоне системного тромболизиса rtPA варьирует от 2,4% (исследование ECASS III) до 6,4% (исследование NINDS rtPA).

Одним из ключевых факторов риска развития симптомных внутримозговых кровоизлияний является уровень систолического АД по время проведения тромболитической терапии. Так, по данным регистра SITS, уровень систолического АД, при котором риск развития симптомных внутримозговых кровоизлияний является минимальным, составляет 140-150 мм рт. ст.. Более того, по этим же данным, риск смерти и тяжелой инвалидизации у пациентов, подвергшихся системному тромболизису, был наименьшим в при систолическом АД 140-160 мм рт. ст..

Другим важным предиктором развития симптомной геморрагической трансформации инфаркта на фоне тромболитической терапии является гипергликемия, что продемонстрировано как на экспериментальных моделях ИИ на фоне окклюзии средней мозговой артерии у крыс, так и в проспективных клинических исследованиях у пациентов с инфарктами головного мозга.

M.G. Lansberg и соавт. выделяют следующие факторы, связанные с повышенным риском развития симптомных геморрагических трансформаций инфаркта на фоне терапии rtPA (помимо гипергликемии и сахарного диабета в анамнезе): большая выраженность неврологических нарушений при поступлении, пожилой возраст, длительный промежуток времени до лечения, предшествующий прием препаратов ацетилсалициловой кислоты, застойная сердечная недостаточность, а также нарушение протокола введения rtPA.

По данным Н.А. Шамалова, те же факторы (выраженность неврологической симптоматики, сахарный диабет и сердечная недостаточность в анамнезе) являются определяющими в отношении клинического исхода после тромболизиса (достижения функционального восстановления в 0-1 балл по шкале mRS). Развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга, по мнению Н.А. Шамалова, ассоциировано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, баллом по ASPECTS при поступлении менее 8, а также содержанием более 74% сегментоядерных нейтрофилов в лейкоцитарной формуле.

Можно выделить несколько факторов, определяющих эффективность внутривенной фибринолитической терапии rtPA (помимо проведения тромболизиса строго в рамках существующих протоколов):

  • Временной фактор. Более раннее начало внутривенного фибринолизиса обусловливает большую его эффективность и безопасность.
  • Выраженность неврологической симптоматики. Вероятность достижения положительного эффекта системного тромболизиса, по данным последнего метаанализа, выше у пациентов с оценкой по шкале NIHSS до 10 баллов и от 16 до 21 балла. Вместе с тем большая выраженность неврологической симптоматики не исключает проведения тромболитической терапии.
  • Возраст пациентов. Системный тромболизис эффективнее у пациентов моложе 75 лет, однако более старший возраст также не является ограничением к его проведению, но требует более тщательного взвешивания потенциальных рисков (прежде всего, геморрагических осложнений).
  • Объем и локализация тромба. Протяженные, сложные по составу тромбы крупных интрацеребральных артерий менее подвержены реканализации при внутривенном использовании фибринолитика. Действительно, вероятность успешного восстановления просвета окклюзированной средней мозговой артерии в сегменте М„ (по мнению разных авторов варьирует от 30,8% до 77%) существенно выше, чем реканализация внутренней сонной артерии (где данный показатель на фоне системного тромболизиса составляет 4% – 35%. Размеры тромба в интракраниальном отделе внутренней сонной артерии или проксимальном (М,) сегменте средней мозговой артерии более 8 мм сводят вероятность успешного восстановления их просвета на фоне системного введения rtPA к нулю, однако при протяженности тромба 2 мм и менее шансы успешной реканализации превышают 90%.
  • Характер тромба. Свежие красные тромбы, состоящие из сетей фибрина, более чувствительны к действию тром- болитиков, что подтверждается быстрым и успешным лизисом венозных тромбов по сравнению с артериальными, где преобладают морфологически белые тромбы; в то же время при большом содержании фибриногена и липидов тромб более устойчив к лизису. Однако на сегодняшний день не существует ни ультразвуковых, ни нейровизуализацион- ных способов быстрой прижизненной диагностики состава тромба, вызвавшего закупорку интрацеребральных артерий.

Следует подчеркнуть, что патогенетический подтип ИИ не влияет на эффективность системного тромболизиса.

Таким образом, резюмируя анализ современной литературы, следует подчеркнуть, что внутривенное введение rtPA (альтеплаза) в дозе 0,9 мг/кг (максимально – 90 мг; 10% болюсно и с последующей инфузией в течение 60 мин) в первые 4,5 ч от начала ИИ в настоящий момент является «золотым стандартом» реперфузионной терапии, получив самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) как в европейских, так и североамериканских руководствах по ведению пациентов с острым ИИ.

М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова

2020 г.

Собственные результаты

Ниже приведены данные, характеризующие опыт одного врача. Подсчет примененных тромболитических процедур начат в июне 2020 г. (рис. 1). Всего с июня по декабрь 2020 г. проведено 44 процедуры ТЛТ, с января по июль 2020 г. — 37, таким образом, суммарно за рассматриваемый период эту процедуру выполнили 81 раз.

Анализ возможностей использования, эффективности ТЛТ выполнен на основе данных, полученных за период с января по июль 2020 г.


Заметим, что применить ТЛТ для оказания помощи пациентам с ИИ нам удалось лишь в 30% случаев. Какие же факторы ограничили применение ТЛТ?

По мнению исследователей данной проблемы [3], такими факторами являются:

время начала проведения терапии;

наличие и размер области мозга с потенциально обратимыми изменениями;

особенности системной и локальной гемодинамики;

факторы гемостаза;

чувствительность вещества головного мозга к ишемии;

степень повреждения гематоэнцефалического барьера [3].

Временной фактор, стоящий в этом перечне на первом месте, определяется наличием/отсутствием окна терапевтических возможностей (4,5 ч от момента начала развития инсульта). Наши наблюдения подтверждают его значимость среди всех препятствий, ограничивающих применение ТЛТ:

из 103 больных, госпитализированных нами с диагнозом ИИ, 52 (50,5%) находились вне терапевтического окна (табл. 1). Однако в большинстве случаев даже при наличии окна терапевтических возможностей действовать приходилось в условиях крайнего срока, поскольку в реальных условиях мы часто сталкиваемся с одновременным поступлением сразу нескольких больных, требующих немедленного осмотра и диагностических процедур.

Связанные с этим объективные затруднения приводят к неизбежным потерям и без того строго ограниченного времени. Быстрота и слаженность действий медперсонала, участвующего в процедуре ТЛТ, бесперебойная работа диагностического оборудования имеют при этом большое, часто решающее значение.

В таблице 1 приводятся данные, иллюстрирующие соотношение между фактором времени и другими факторами, препятствующими проведению ТЛТ. Так, невозможность проведения тромболизиса в 17,5% случаев оказалась связана с наличием у пациентов таких противопоказаний, как неконтролируемая артериальная гипертензия, нарушение трофики в суставах и конечностях, проблемы свертываемости крови. Примерно в 2% случаев мы столкнулись с отказом пациентов от ТЛТ.

Помимо временного фактора, наличия противопоказаний, согласия больного и его родственников при проведении ТЛТ важно учитывать и возраст пациентов. Согласно инструкции по применению препарата альтеплазы, рекомендациям Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organisation)

, Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте [5] больным моложе 18 лет проводить ТЛТ не следует, а пациентам старше 80 лет — проводить с особой осторожностью.Большинство исследователей сходятся во мнении, что проведение ТЛТ у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, например геморрагической трансформацией очага поражения головного мозга, и, следовательно, не приводит к увеличению смертности [6].

Относительно пациентов молодого возраста (до 45 лет) приводятся данные, свидетельствующие о более благоприятном исходе заболевания с низкой частотой симптомной геморрагической трансформации илучшей степенью восстановления нарушенных неврологических функций [6].

Далее в нашей работе мы постарались проследить взаимосвязь эффективности и безопасности ТЛТ с полом и возрастом пациентов. Результаты ТЛТ оценивались следующим образом:

положительная динамика — регресс неврологического дефицита при успешности реканализации и реперфузии;

отсутствие динамики — не наблюдается каких-либо изменений вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге поражения;

отрицательная динамика — клиническое ухудшение (проявляется развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реокклюзии или реэмболии или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ).

В таблице 2 представлены данные, позволяющие проследить взаимосвязь эффективности ТЛТ и пола и возраста пациентов. Мы разделили наших пациентов на 6 возрастных групп: 1-ю (20–49 лет), 2-ю (50–59 лет), 3-ю (60–69 лет), 4-ю (70–79 лет); 5-ю (80–89 лет)

, 6-ю (90 и более лет). Оценка эффективности и безопасности ТЛТ (положительная динамика, отсутствие динамики, отрицательная динамика, отсутствие/наличие аллергических реакций) выполнена по результатам суточного наблюдения. Согласно Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте в течение суток необходимо контролировать динамику неврологического статуса; положительная динамика в течение первых 24 ч после проведения ТЛТ, как правило, позволяет прогнозировать последующее хорошее восстановление [5].


Обобщая наши наблюдения, можно привести следующие данные.

Общее количество пациентов, перенесших процедуру ТЛТ, — 37. Случаев аллергической реакции не установлено.

Количество мужчин и женщин среди наших пациентов оказалось почти равным (19 и 18 человек соответственно).

Самая старшая возрастная группа (90–99 лет) представлена единственным пациентом — женщиной 92 лет, у которой в результате ТЛТ отмечена положительная динамика (восстановление нарушений мимики и речи).

Самая многочисленная группа (10 человек) — пациенты 60–69 лет, число мужчин и женщин одинаковое. Результаты ТЛТ в каждой из подгрупп совпали: у 4 мужчин и 4 женщин отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (положительная динамика);


По эффективности тромболитической процедуры возрастные группы могут быть ранжированы следующим образом:

60–69 лет — 82%;

20–49 лет — 80%;

50–59 лет — 75%;

70–79 лет — 43%;

80–89 лет — 33%.

(Группа 90–99 лет, состоящая из 1 человека, в рейтинг не включена.)

Случаи отрицательной динамики с летальным исходом отмечены в 2 группах (70–79 лет и 80–89 лет): у женщины 79 лет и мужчины 84 лет. Однако в обоих случаях, по данным патолого-анатомического исследования, непосредственная связь летального исхода с перенесенной процедурой ТЛТ не установлена. В возрастной группе 80–89 лет отмечен 1 случай геморрагической трансформации (у мужчины 88 лет).

Общее количество женщин, у которых после ТЛТ отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (14 человек, 58%), превышает количество мужчин с положительной динамикой (10 человек, 42%).

Общий показатель эффективности ТЛТ довольно высок и составляет 64,9% (24 человека из 37) против 8,1% (3 человека) случаев отрицательного эффекта и 27% (10 человек) — отсутствия какого-либо эффекта данной процедуры.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Adblock detector